Tres meses después de los acontecimientos de Resident Evil 2 y Resident Evil 3, en enero de 1999, la historia comienza con Claire Redfield infiltrándose en la base de París de Umbrella, en busca de su hermano, Chris Redfield. Tras ser perseguida por el equipo de seguridad, es hecha prisionera por Rodrigo Juan Raval y enviada a una prisión y base de entrenamiento de las fuerzas especiales de Umbrella en la isla Rockfort, propiedad de Umbrella, y en concreto de la familia Ashford, una de las familias dueñas y fundadoras de la compañía.
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